Congratulations Dr. Sophie Brolsma!

On April 16, Sophie Brolsma successfully defended her PhD thesis, entitled Neural mechanisms of negative learning bias – a transdiagnostic approach to mental health. Well done, Sophie!!

Here is a summary of her work (in Dutch):

Op het moment dat ik mijn proefschrift aan het afronden ben, begeven we ons in een rare tijd door het coronavirus. Het is logisch dat je je misschien wel extra druk maakt over je gezondheid, of die van je familie en vrienden. Misschien maak je je ook wel zorgen over de toekomst, of heb je het gevoel dat alles tegenzit. Het is heel normaal om je zo af en toe wat slechter te voelen, maar vaak trekken dit soort negatieve gevoelens en gedachten na een tijdje weer weg. Bij sommige mensen is dit helaas niet zo. Wanneer iemand voor een langere tijd achter elkaar negatieve gedachten en gevoelens heeft, of juist heel weinig voelt, en wanneer dit het dagelijkse leven beïnvloedt, dan kan het zijn dat deze persoon een depressie heeft.

Achtergrond

In dit proefschrift heb ik onderzoek gedaan naar mensen met depressie, die ook last hebben van andere psychiatrische aandoeningen. Depressie is een zeer veel voorkomende psychiatrische aandoening: ongeveer 15-20% van de mensen in Nederland zal in ieder geval één keer een depressieve periode doormaken. Depressie wordt gekenmerkt door neerslachtigheid of somberheid, verlies van interesse (ook wel anhedonia genoemd), gevoelens van waardeloosheid, slaapproblemen, te veel of juist te weinig eten, weinig energie, slechte concentratie en terugkerende gedachten aan de dood. Alhoewel het dus een veel voorkomende aandoening is, met erg grote impact, zijn de huidige behandelingsopties niet optimaal. Ongeveer 1 op de 5 patiënten reageert namelijk niet goed op medicatie of therapie. Het is dus van belang dat dit verbetert; meer inzicht in hoe depressie ontstaat zal hierbij helpen.

Patiënten hebben vaak meerdere psychiatrische aandoeningen. Ongeveer 70% van de patiënten met depressie heeft daarbij ook nog minimaal één andere aandoening, zoals een angststoornis, verslaving, ADHD of autisme. Dit wordt comorbiditeit genoemd: het tegelijkertijd voorkomen van twee of meer aandoeningen. Een reden waarom de kans op een andere aandoening zo hoog zou kunnen zijn, is dat er gemeenschappelijke onderliggende genetische factoren zijn, die zich uiten in hoe mensen informatie verwerken. Ook al komt het dus vaak voor, comorbiditeit tussen psychiatrische aandoeningen wordt nog niet veel onderzocht. Als men bijvoorbeeld depressie onderzoekt, dan worden mensen met alleen een depressieve stoornis geïncludeerd, en deze groep wordt vergeleken met een groep gezonde controles (mensen die nog nooit een psychiatrische aandoening hebben gehad). Op deze manier zijn de resultaten die je vindt makkelijk toe te schrijven aan de aandoening die je onderzoekt. Maar in hoeverre deze resultaten ook passen bij de grote groep patiënten met meerdere stoornissen is op deze manier onbekend.

In dit proefschrift heb ik onderzoek gedaan naar negatieve vertekeningen in hoe mensen leren. Een dergelijke vertekening wordt ook wel ‘bias’ genoemd. Als ik je vraag om een gebeurtenis van vorige week te herinneren, waar moet je dan aan denken? Misschien denk je wel aan die leuke (digitale) afspraak met je vrienden, of misschien denk je juist aan die vervelende ervaring met je baas. De kans is groot dat iemand met depressie sneller een negatieve dan een positieve gebeurtenis herinnert. Dit noemen we een negatieve bias in het geheugen, en deze negatieve biases komen ook op bij andere fasen van informatieverwerking voor, zoals aandacht en interpretatie van informatie uit de omgeving. Een negatieve bias is dus het snel en automatisch verwerken van negatieve ten opzichte van neutrale of positieve informatie.

Deze bias is ook gevonden bij het leren van informatie, bijvoorbeeld tijdens het leren van positieve en negatieve feedback (beloning en straf). Eerder is ontdekt dat mensen met depressie minder leren van beloning, en meer van straf. Stel je bijvoorbeeld voor dat je 2 plaatjes ziet, een geel en een blauw vierkant. Eén van deze is goed, en de andere is fout, maar jij weet niet welk antwoord goed is. Dit moet je leren door steeds opnieuw een te kiezen, en kijken welke feedback je krijgt. Na een tijdje wisselt welke plaatje goed is, en welke fout. Er is gevonden dat wanneer je een straf (bijvoorbeeld een boze rode smiley met -100 euro) te zien krijgt, mensen met depressie sneller wisselen dan gezonde controles, ze leerden dus meer van straf.

Een interessante bevinding is dat negatieve bias mogelijk ook voorkomt bij patiënten met andere aandoeningen. Zo is bijvoorbeeld eerder ontdekt dat mensen met ADHD ook last kunnen hebben van een negatieve geheugenbias. Dus, wij waren ook geïnteresseerd om te onderzoeken of een negatieve leerbias ook in patiënten met andere aandoeningen kan voorkomen.

Naast gedrag kunnen we ook naar hersenactiviteit kijken (Figuur 1). Twee hersenstructuren die belangrijk zijn bij het leren van feedback zijn het striatum en de prefrontale cortex. Het striatum is een gebied diep in het brein, dat belangrijk is voor de verwerking van beloning. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat dit gebied vaak minder actief is bij mensen met depressie, wanneer zij beloning ontvangen. Ook is er gevonden dat mensen met depressie lagere striatale activiteit wanneer ze op een onverwacht moment een beloning zagen. De prefrontale cortex is een hoger gebied in de neurale hiërarchie, en is belangrijk bij het aansturen van processen zoals planning, inhibitie en werkgeheugen. Het zou kunnen dat de prefrontale cortex in patiënten té actief is, en daardoor het striatum te veel remt, die daardoor juist minder actief is.

 Figuur 1. Hersengebieden die worden onderzocht in dit proefschrift. Locatie van de prefrontale cortex (blauw), striatum (groen) en visuele cortex (geel).

 In dit proefschrift heb ik twee overkoepelende vragen onderzocht:

1.     In hoeverre kunnen eerder gevonden resultaten in selectieve groepen van mensen met depressie worden gegeneraliseerd naar een heterogene, naturalistische groep patiënten met depressie, die ook last hebben van psychiatrische comorbiditeit?

2.     Kunnen we bewijs vinden voor het bestaan van negatieve leerbias in patiënten met andere aandoeningen (angststoornis, verslaving, ADHD, autisme), of is het een depressie-specifiek kenmerk?

Methode

In mijn onderzoek heb ik gebruik gemaakt van twee verschillende reversal learning taken waarmee we negatieve leerbias kunnen meten. In de probabilistic reversal learning taak (Figuur 2) worden participanten gevraagd het plaatje te kiezen dat het vaakste goed is. Na een tijdje wisselt het om welk plaatje goed is, en welke fout. Wat ze niet weten, is dat er soms (in 20% van de gevallen) incorrecte feedback wordt gegeven. Dus als het gele plaatje goed is, dan krijg je wanneer je deze hebt gekozen soms te horen dat het fout is. Deze feedback is misleidend, en moet eigenlijk genegeerd worden. Door te meten of mensen meteen op deze misleidende feedback reageren, of juist wat stabieler blijven in hun keuzes, kan je meten hoe gevoelig iemand is voor straf/negatieve feedback.

Figuur 2. Probabilistic reversal learning taak.

De deterministic reversal learning taak (Figuur 3) heeft een wat andere opzet. In deze taak worden twee plaatjes getoond (van een lichaam en van een landschap) en één van deze plaatjes in zwart omrand. Dit betekent dat de computer dat plaatje heeft geselecteerd. Het is nu de taak aan de proefpersoon om te voorspellen of er na dat geselecteerde plaatje een beloning of een straf volgt. Een van de categorieën, bijvoorbeeld landschap, is geassocieerd met beloning, en de ander met straf. Nadat de proefpersoon een voorspelling heeft gemaakt door op een knop te drukken, komt de uitkomst, een beloning of straf, in beeld. De eerste keer is dus altijd een gok, maar het verschil met de vorige taak is dat de feedback die hier wordt gegeven altijd correct is. Dus als de participant een beloning voorspelt, en de uitkomst is een beloning, dat heeft de participant een juiste voorspelling gedaan. Máár, als de participant een straf voorspelt, en de uitkomst is ook een straf, dan heeft deze persoon de straf dus ook goed voorspeld. De uitkomsten die getoond worden zijn dus geen feedback op persoonlijke prestatie, maar de uitkomst die volgt op het geselecteerde plaatje.

Ook in deze taak wisselen de uitkomsten soms om. Als eerst het landschap werd beloond, dan zal na een tijdje het lichaam worden beloond. Dit wordt niet van tevoren aangekondigd, maar gebeurt op een onverwacht moment. Wanneer deze wisseling heeft plaatsgevonden, kunnen we meten of de proefpersoon dit ook goed heeft opgemerkt, en zijn of haar voorspellingen ook aanpast. Het interessante van deze taak is dat de onverwachte wisselingen kunnen plaatsvinden na een onverwachte beloning, of na een onverwachte straf. Een eerdere studie had gevonden dat mensen met depressie hun gedrag minder goed aanpasten na het krijgen van onverwachte beloning, als je dit vergelijkt met gezonde mensen. Maar er was geen verschil bij de onverwachte straf. Dit zou erop kunnen wijzen dat mensen met depressie minder goed leren van beloning. 

Figuur 3. Deterministic reversal learning taak.

 Bevindingen van dit proefschrift

Hoofdstuk 2

In hoofdstuk 2 vergeleken we patiënten met depressie, met patiënten die depressie in het verleden hebben gehad, en met patiënten die nog nooit een depressie hebben gehad. In deze 3 groepen konden mensen ook nog een andere aandoening hebben zoals een angststoornis, verslaving, ADHD en/of autisme. In totaal vergeleken we 217 patiënten met 81 controles zonder psychiatrische aandoening. Deze deelnemers voerden allemaal de probabilistic reversal learning taak uit. Hier vonden we geen bewijs voor beter leren van straf, of slechter leren van beloning, bij mensen met depressie ten opzichte van de gezonde controlegroep. Daarnaast vonden we ook geen verschil tussen patiënten met andere aandoeningen, en de gezonde controlegroep. Dus, mensen met depressie, of andere aandoeningen, vertoonden hetzelfde gedrag op deze taak. Wat betekent dit?

We onderzochten specifiek een groep patiënten die last hadden van depressie, maar ook vaak nog andere psychiatrische aandoeningen. Eerder is er juist vaak gekeken naar mensen met alleen depressie. Het zou dus door de comorbiditeit kunnen komen dat we geen negatieve leerbias vonden. Om dit te controleren, hebben we ook nog alleen een subgroep van mensen die alléén een huidige depressie hebben onderzocht, maar hier vonden we ook geen verschil in gedrag ten opzichte van de controles.

Een belangrijk punt is dat het mogelijk is dat in eerdere studies de comorbiditeit niet goed is opgemerkt. Als er niet wordt onderzocht of iemand mogelijk trekken van autisme of ADHD heeft, dan kan het zijn dat deze mensen ook meedoen, maar dit kan dan niet worden gerapporteerd. Dit kan invloed hebben op de eerder gevonden resultaten.

De resultaten van deze studie laten zien dat het erg belangrijk is dat grotere, heterogene patiëntengroepen worden onderzocht, omdat resultaten anders kunnen zijn dan eerder gedacht. Als er wel specifiek naar één aandoening wordt gekeken, dat een uitgebreide diagnostiek ook van belang is om andere aandoeningen goed te kunnen uitsluiten.

Hoofdstuk 3

In hoofdstuk 3 vergeleken we mensen met een huidige depressie (43), met mensen met andere aandoeningen (angststoornis, ADHD en/of autisme) zonder huidige depressie (23), met controles (24). Deze mensen deden allen de deterministic reversal learning taak in een fMRI scanner, waardoor we hersenactiviteit tijdens het uitvoeren van de taak konden meten. Ook hier zagen we geen verschil in gedrag tussen de patiëntengroepen en de controlegroep, vergelijkbaar met de vorige studie. De patiënten konden de taak dus even goed uitvoeren, en er was geen bewijs voor verhoogd leren van straf, of verminderd leren van beloning in mensen met depressie.

Daarentegen vonden we wel een duidelijk verschil in hersenactiviteit. Dit werd gezien wanneer de deelnemers op een onverwacht moment een beloning als uitkomst zagen, wanneer ze eigenlijk een straf hadden voorspeld. De patiënten deden de taak even goed als de controles. Maar, ze hadden wel verhoogde activatie in de laterale prefrontale cortex, aan de voorkant van het brein. Het zou kunnen dat dit een compenserende reactie is. Om dezelfde uitkomst te krijgen, zou er mogelijk meer neurale activatie nodig zijn om dit te bereiken. Deze verhoogde activatie in de patiënten was alleen zichtbaar bij een onverwachte beloning, en niet bij onverwachte straf. Mogelijk kost dit meer neurale activatie, wat in lijn is met de negatieve bias hypothese.

Daarnaast is het interessant dat we de verhoogde activatie zagen in alle patiënten, het was dus niet specifiek voor depressie. Ook was het effect bijvoorbeeld sterker bij mensen met meerdere aandoeningen, onafhankelijk van welke aandoeningen dat waren. Dus, verhoogde prefrontale activatie tijdens onverwachte beloning zou een maat voor de ernst van psychiatrische symptomen kunnen zijn, zichtbaar bij verschillende aandoeningen.

Hoofdstuk 4

Als laatste heb ik in mijn onderzoek ook nog gekeken naar activatie in de visuele cortex. In de deterministic reversal learning taak maakte we gebruik van twee specifieke visuele categorieën. Deze categorieën kunnen allebei een specifiek gebied in de visuele cortex activeren, wanneer je naar zo’n type plaatje kijkt (een lichaamsgebied, en een landschapsgebied). Het zou kunnen dat een negatieve leerbias mogelijk ook in andere delen van het brein, zoals deze visuele gebieden, zichtbaar is.

In dit hoofdstuk vonden we dat in alle deelnemers het categorie-specifieke gebied actiever werd wanneer er een onverwachte uitkomst werd getoond. Het zou kunnen dat mensen hun aandacht opnieuw richten op het plaatje, omdat ze een nieuwe associatie moeten maken tussen dat plaatje en de nieuwe uitkomst.

Daarnaast vonden we ook nog verhoogde activatie in de categorie-specifieke gebieden wanneer de uitkomst een beloning was, onafhankelijk van of dit een onverwachte, of een verwachte uitkomst was. Dit effect was geassocieerd met de sterkte van de depressieve symptomen. Dus met meer depressieve symptomen waren de categorie-specifieke gebieden actiever wanneer de uitkomst een beloning was. Dit zou kunnen worden verklaard door meerdere redenen. Zo zou het bijvoorbeeld kunnen dat mensen met meer depressieve symptomen hun aandacht weer opnieuw op het plaatje richten wanneer deze geassocieerd was met beloning. Ook zou dit weer een compenserende respons kunnen zijn.

We vonden dat dit effect alleen samenhing met symptomen van depressie, niet met symptomen van een angststoornis, ADHD of autisme. Dit is anders dan het effect dat we in de vorige studie vonden, waar verhoogde prefrontale activatie tijdens onverwachte beloning ook was geassocieerd met symptomen van andere aandoeningen. Hoe dit kan is niet helemaal duidelijk. Dit zal verder moeten worden onderzocht, bijvoorbeeld door het doen van connectiviteitsanalyses tussen de prefrontale cortex en visuele cortex.

Conclusie

In dit proefschrift heb ik de cognitieve en neurobiologische mechanismes van negatieve leerbias onderzocht. Dit is gedaan in patiënten met depressie, die vaak ook gediagnosticeerd waren met andere psychiatrische aandoeningen. Dit is belangrijk, omdat dit nog weinig wordt gedaan in onderzoek, terwijl het in de kliniek erg vaak voorkomt. In de uitgevoerde studies vonden we geen verschil in gedrag op twee reversal learning taken tussen patiënten met depressie, verslaving, angststoornis, ADHD en/of autisme, en gezonde controles. Wel vonden we verhoogde prefrontale activatie tijdens onverwachte beloning in de patiënten. Ook vonden we verhoogde activatie in categorie-specifieke visuele cortex in patiënten met meer depressieve symptomen, wanneer ze een beloning als uitkomst zagen. Deze bevindingen wijzen erop dat neurale activatie wordt beïnvloed in patiënten met diverse psychiatrische aandoeningen, tijdens het leren van beloning en straf. Hopelijk kan dit proefschrift meer onderzoek naar cognitieve en neurobiologische mechanismes van psychiatrische comorbiditeit stimuleren.